4月10日，國際學(xué)術(shù)期刊Immunity在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海巴斯德研究所肖暉課題組的研究論文“Transfer of cGAMP into Bystander Cells via LRRC8 Volume-Regulated Anion Channels (VRACs) Augments STING-Mediated Interferon Responses and Anti-viral Immunity”。該研究發(fā)現(xiàn)陰離子通道LRRC8/VRAC是一個跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)cGAMP的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，能將病毒感染細(xì)胞產(chǎn)生的cGAMP轉(zhuǎn)運(yùn)到非感染細(xì)胞中激活STING信號和干擾素應(yīng)答。這一發(fā)現(xiàn)展示出機(jī)體抵御病毒感染的獨(dú)特機(jī)制，也為疫苗研發(fā)和免疫治療提供了新思路。  

　　DNA模式識別受體cGAS識別病毒感染細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞中出現(xiàn)在胞漿中的雙鏈DNA后，催化合成二級信使cGAMP。cGAMP通過與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)ER上的接頭分子STING結(jié)合激活TBK1/IRF3信號通路，誘導(dǎo)I型干擾素IFN表達(dá)，啟動宿主防御或腫瘤免疫。雖然傳統(tǒng)觀念認(rèn)為cGAMP的作用應(yīng)該局限于合成它的細(xì)胞內(nèi)，但最近一些證據(jù)表明cGAMP也能在細(xì)胞間轉(zhuǎn)運(yùn)，特別是從病毒感染細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞中轉(zhuǎn)移到旁觀者細(xì)胞中（bystander cells）激活STING并誘導(dǎo)IFN表達(dá)。但在病毒感染條件下，細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)cGAMP的分子機(jī)理和生理意義還不清楚。LRRC8/VRAC是五年前才被發(fā)現(xiàn)的調(diào)控低滲反應(yīng)和細(xì)胞體積的陰離子通道，由LRRC8A和它的同源亞基LRRC8B-E形成異源性六聚體行使功能。VRAC在低滲透壓下被迅速激活，介導(dǎo)Cl-外流來降低細(xì)胞內(nèi)滲透壓、防止細(xì)胞膨脹。除了運(yùn)輸氯離子，VRAC還能轉(zhuǎn)運(yùn)一些有機(jī)分子，包括天冬氨酸和谷氨酸、神經(jīng)遞質(zhì)GABA和抗癌藥物順鉑，參與調(diào)節(jié)生長發(fā)育或影響糖尿病和中風(fēng)。 

　　肖暉組研究人員通過體外篩選意外地發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)低滲反應(yīng)的陰離子通道LRRC8/VRAC在抗皰疹病毒HSV-1感染中起重要作用。通過膜片鉗電生理技術(shù)和液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)，定性和定量地證明了VRAC是一個cGAMP轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它能順著濃度梯度傳導(dǎo)cGAMP向細(xì)胞外排（efflux）或內(nèi)流（influx）。除了低滲條件，研究人員發(fā)現(xiàn)炎癥因子TNF和IL-1也能激活VRAC。因此在病毒感染時，VRAC被炎癥因子激活后，能將病毒感染細(xì)胞合成的cGAMP轉(zhuǎn)運(yùn)出來，透過transwell轉(zhuǎn)移到共培養(yǎng)的未感染細(xì)胞中，激活STING并誘導(dǎo)IFN表達(dá)。在VRAC基因敲除的小鼠中，HSV-1感染誘導(dǎo)的IFN反應(yīng)降低，病毒載量增高，表明cGAMP在旁觀者細(xì)胞中誘導(dǎo)的IFN在抵御HSV-1病毒感染中至關(guān)重要。該研究不僅揭示了LRRC8/VRAC調(diào)控cGAMP轉(zhuǎn)運(yùn)的作用機(jī)制和生理功能，而且為研發(fā)抗病毒疫苗、優(yōu)化腫瘤免疫治療提供了新思路。 

　　中國科學(xué)院大學(xué)博士研究生周純、蘭州大學(xué)/上海巴斯德研究所聯(lián)合培養(yǎng)博士生陳霞、德國萊布尼茨分子藥理研究所博士后Rosa Planells-Cases為論文的共同第一作者，肖暉研究員和德國萊布尼茨分子藥理研究所Thomas J. Jentsch教授、美國約翰斯霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Zhaozhu Qiu教授為論文的共同通訊作者。該研究得到了國家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然基金委、中國科學(xué)院國際合作重點(diǎn)項(xiàng)目和戰(zhàn)略性先導(dǎo)專項(xiàng)的資助。

　　全文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761320301291?via%3Dihub

　　圖示：cGAMP通過LRRC8/VRAC從病毒感染細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到未感染細(xì)胞中激活STING和IFN的模式圖。