1月8日，國際學(xué)術(shù)期刊Science Advances在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海巴斯德研究所鐘勁課題組與北京大學(xué)魏文勝課題組合作研究論文“TRIM26 is a critical host factor for HCV replication and contributes to host tropism”。 

　　丙肝病毒（HCV）是一種RNA病毒，屬于黃病毒科的丙肝病毒屬。60-80%的HCV感染者會發(fā)展成為慢性丙肝，導(dǎo)致嚴(yán)重的肝臟疾病，例如肝硬化以及肝癌。近年來開發(fā)的直接抗病毒藥物（DAA）極大地提高了丙肝的治療效率，但是由于缺乏疫苗，HCV的徹底清除仍然具有很大的挑戰(zhàn)性。HCV動物感染模型對于丙肝疫苗研發(fā)至關(guān)重要。HCV只感染人和黑猩猩，但是由于倫理等問題，現(xiàn)在已經(jīng)禁止使用黑猩猩作為模型動物。表達(dá)HCV受體分子的轉(zhuǎn)基因小鼠能有限支持HCV感染，但由于缺少其它人源宿主因子，尤其是針對病毒進(jìn)入細(xì)胞之后的關(guān)鍵步驟的宿主因子，該轉(zhuǎn)基因小鼠模型在丙肝疫苗效價評價的應(yīng)用上仍然非常有限。因此鑒定新的種屬特異性HCV宿主因子對于HCV小動物感染模型的建立具有非常重要的意義。 

　　在該研究中，科研人員通過全基因組CRISPR/Cas9篩選首次發(fā)現(xiàn)E3泛素化連接酶TRIM26是HCV重要的宿主因子。實驗結(jié)果顯示TRIM26特異性地促進(jìn)了HCV基因組的復(fù)制，而對于同屬黃病毒科的其它病毒（如登革病毒和寨卡病毒）的復(fù)制沒有作用。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)TRIM26與病毒編碼的RNA依賴性RNA復(fù)制酶NS5B相互作用，催化NS5B蛋白的第51位賴氨酸發(fā)生K27連接的泛素化修飾，從而增強(qiáng)NS5B與病毒復(fù)制復(fù)合體中另外一個關(guān)鍵蛋白NS5A的結(jié)合，最終促進(jìn)HCV基因組的復(fù)制。該研究還比較了不同宿主來源的TRIM26對于HCV復(fù)制的影響，發(fā)現(xiàn)人以及樹鼩來源的TRIM26可以支持病毒的復(fù)制，但是小鼠來源的TRIM26不能支持HCV復(fù)制。序列分析發(fā)現(xiàn)與其它種屬相比，鼠源TRIM26存在一段6個氨基酸的插入，刪除掉該氨基酸插入序列的鼠源TRIM26可以部分恢復(fù)其與病毒NS5B的相互作用及幫助病毒基因組復(fù)制的功能。最后該研究還發(fā)現(xiàn)在小鼠肝細(xì)胞中表達(dá)人源TRIM26可以顯著增強(qiáng)HCV的感染效率。該項研究不但發(fā)現(xiàn)了HCV新的宿主因子，進(jìn)一步解析了HCV復(fù)制的分子機(jī)制，還為HCV小動物感染模型的建立提供了一個新的思路，具有重要的科學(xué)意義。 

　　圖注：TRIM26幫助HCV基因組復(fù)制的模式圖 

　　該研究得到了中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項（先導(dǎo)B），國家自然科學(xué)基金以及中國科學(xué)院西部之光等項目的資金支持。上海巴斯德研究所與上海科技大學(xué)聯(lián)培博士研究生梁軼莎，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院張桂根副教授以及北京大學(xué)博士研究生李齊恒為本文并列第一作者。上海巴斯德研究所鐘勁研究員，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院魏文勝教授以及張桂根副教授為本文共同通訊作者。清華大學(xué)丁強(qiáng)課題組也參與了本項研究。 

　　全文鏈接：https://advances.sciencemag.org/content/7/2/eabd9732