近期，中國科學院上海巴斯德研究所江陸斌課題組與華東理工大學李劍課題組合作，圍繞新型抗瘧藥研發(fā)的最新科研成果在學術期刊Journal of Medicinal Chemistry（2021年2月4日），Cell Discovery（2020年12月11日），Chinese Chemical Letters（2020年12月13日）上發(fā)表了一系列研究性論文。 　 

　　瘧疾是全球三大傳染病之一。致病性最強的惡性瘧原蟲每年在全世界范圍內造成數以億計的臨床感染病例，并導致近50萬人死亡。由于缺乏有效的疫苗，目前瘧疾最主要的治療方案仍是以青蒿素為主的聯(lián)合用藥療法。然而，越來越多的抗藥性瘧原蟲株相繼出現(xiàn)，包括青蒿素在內的所有一線抗瘧藥都已經在惡性瘧原蟲內產生了臨床耐藥性，并正在全球擴散。而且，包括青蒿素在內，現(xiàn)有各類抗瘧藥主要針對瘧原蟲在紅細胞內的無性繁殖時期有效，當前并無有效地可針對瘧原蟲其他生長時期（如肝期和有性繁殖時期）的藥物。后青蒿素時代，針對新靶點的新型多時期抗瘧藥是國際瘧疾研究的熱點和難點。 

　　江陸斌研究員自2012年2月全職任職于中科院上海巴斯德研究所以來，著眼于國家“一帶一路”倡議在東南亞和非洲科技外交的重大戰(zhàn)略需求，針對當前瘧疾研究存在的核心科學難題，組建了以“瘧原蟲表觀遺傳學”為主要研究方向的科研團隊。通過江陸斌課題組建立的高通量藥物篩選平臺并結合表觀遺傳抑制劑化合庫，研究團隊成功篩選到一個具有我國自主知識產權的多時期小分子抗瘧候選藥物奎斯諾（JL01）。利用課題組原創(chuàng)的表觀遺傳基因編輯技術，成功地證明了瘧原蟲體內一個組蛋白去乙酰化酶PfHDAC1是JL01的藥物靶點。目前，JL01治療瘧疾項目已順利進入臨床前研究。在上述工作基礎上，江陸斌課題組通過與華東理工大學李劍教授團隊合作，針對JL01的抗瘧活性和安全性進行了系統(tǒng)地化合物結構優(yōu)化。在兩年多的時間里，共合成了300多個系列的小分子化合物，經藥效學研究及安全性實驗綜合評估，最終了獲得了三個抗瘧活性和安全性兼具的原研化合物（11、8、JX21108）。最近發(fā)表的上述三篇文章系統(tǒng)地展示了，原創(chuàng)研發(fā)的新型抗瘧先導化合物對惡性瘧原蟲紅內期、肝期以及有性繁殖的配子體時期都具有非常有效的殺蟲活性。尤其需要指出的是，這三個先導化合物對各類抗藥性的惡性瘧原蟲臨床蟲株都具有很好的殺滅效果。該系列研究成果不僅為瘧疾防治提供了新的潛在候選藥物，也為抗瘧藥物的開發(fā)提供了新的靶點和思路。更重要的是，由于該系列化合物具有多時期殺瘧活性的特點，它們在后續(xù)臨床試驗中的成功將有望首次實現(xiàn)瘧疾治療和阻斷傳播的綜合功效。 

　　表1.系列小分子化合物對惡性瘧原蟲3D7以及耐藥性惡性瘧原蟲Dd2的體外生長抑制測試以及化合的安全性選擇性指數。 

　　　　該系列工作主要由中國科學院上海巴斯德研究所博士后黃正輝、華東理工大學博士研究生李若曦、凌大正、王熳炯、上海科技大學博士研究生湯同柯、蚌埠醫(yī)學院聯(lián)合培養(yǎng)碩士研究生徐丹丹共同完成，中國學院上海巴斯德研究所江陸斌研究員和博士后黃正輝，華東理工大學李劍教授和李曉康特聘副研究員為這三篇文章的共同通訊作者。該研究得到了科技部國家重點研發(fā)計劃、國家科技重大專項、國家自然科學基金委、中國科學院科技促進經濟社會發(fā)展（STS）區(qū)域重點項目以及國際科技組織聯(lián)盟（ANSO）聯(lián)合研究項目的共同支持。  

　　全文鏈接： 

　　https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c02104 

　　https://www.nature.com/articles/s41421-020-00215-4 

　　https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1001841720307385?via%3Dihub