近期，中國科學(xué)院上海巴斯德研究所江陸斌課題組與華東理工大學(xué)李劍課題組合作，圍繞新型抗瘧藥研發(fā)的最新科研成果在學(xué)術(shù)期刊Journal of Medicinal Chemistry（2021年2月4日），Cell Discovery（2020年12月11日），Chinese Chemical Letters（2020年12月13日）上發(fā)表了一系列研究性論文。 　 

　　瘧疾是全球三大傳染病之一。致病性最強(qiáng)的惡性瘧原蟲每年在全世界范圍內(nèi)造成數(shù)以億計(jì)的臨床感染病例，并導(dǎo)致近50萬人死亡。由于缺乏有效的疫苗，目前瘧疾最主要的治療方案仍是以青蒿素為主的聯(lián)合用藥療法。然而，越來越多的抗藥性瘧原蟲株相繼出現(xiàn)，包括青蒿素在內(nèi)的所有一線抗瘧藥都已經(jīng)在惡性瘧原蟲內(nèi)產(chǎn)生了臨床耐藥性，并正在全球擴(kuò)散。而且，包括青蒿素在內(nèi)，現(xiàn)有各類抗瘧藥主要針對瘧原蟲在紅細(xì)胞內(nèi)的無性繁殖時(shí)期有效，當(dāng)前并無有效地可針對瘧原蟲其他生長時(shí)期（如肝期和有性繁殖時(shí)期）的藥物。后青蒿素時(shí)代，針對新靶點(diǎn)的新型多時(shí)期抗瘧藥是國際瘧疾研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。 

　　江陸斌研究員自2012年2月全職任職于中科院上海巴斯德研究所以來，著眼于國家“一帶一路”倡議在東南亞和非洲科技外交的重大戰(zhàn)略需求，針對當(dāng)前瘧疾研究存在的核心科學(xué)難題，組建了以“瘧原蟲表觀遺傳學(xué)”為主要研究方向的科研團(tuán)隊(duì)。通過江陸斌課題組建立的高通量藥物篩選平臺并結(jié)合表觀遺傳抑制劑化合庫，研究團(tuán)隊(duì)成功篩選到一個(gè)具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的多時(shí)期小分子抗瘧候選藥物奎斯諾（JL01）。利用課題組原創(chuàng)的表觀遺傳基因編輯技術(shù)，成功地證明了瘧原蟲體內(nèi)一個(gè)組蛋白去乙酰化酶PfHDAC1是JL01的藥物靶點(diǎn)。目前，JL01治療瘧疾項(xiàng)目已順利進(jìn)入臨床前研究。在上述工作基礎(chǔ)上，江陸斌課題組通過與華東理工大學(xué)李劍教授團(tuán)隊(duì)合作，針對JL01的抗瘧活性和安全性進(jìn)行了系統(tǒng)地化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化。在兩年多的時(shí)間里，共合成了300多個(gè)系列的小分子化合物，經(jīng)藥效學(xué)研究及安全性實(shí)驗(yàn)綜合評估，最終了獲得了三個(gè)抗瘧活性和安全性兼具的原研化合物（11、8、JX21108）。最近發(fā)表的上述三篇文章系統(tǒng)地展示了，原創(chuàng)研發(fā)的新型抗瘧先導(dǎo)化合物對惡性瘧原蟲紅內(nèi)期、肝期以及有性繁殖的配子體時(shí)期都具有非常有效的殺蟲活性。尤其需要指出的是，這三個(gè)先導(dǎo)化合物對各類抗藥性的惡性瘧原蟲臨床蟲株都具有很好的殺滅效果。該系列研究成果不僅為瘧疾防治提供了新的潛在候選藥物，也為抗瘧藥物的開發(fā)提供了新的靶點(diǎn)和思路。更重要的是，由于該系列化合物具有多時(shí)期殺瘧活性的特點(diǎn)，它們在后續(xù)臨床試驗(yàn)中的成功將有望首次實(shí)現(xiàn)瘧疾治療和阻斷傳播的綜合功效。 

　　表1.系列小分子化合物對惡性瘧原蟲3D7以及耐藥性惡性瘧原蟲Dd2的體外生長抑制測試以及化合的安全性選擇性指數(shù)。 

　　　　該系列工作主要由中國科學(xué)院上海巴斯德研究所博士后黃正輝、華東理工大學(xué)博士研究生李若曦、凌大正、王熳炯、上海科技大學(xué)博士研究生湯同柯、蚌埠醫(yī)學(xué)院聯(lián)合培養(yǎng)碩士研究生徐丹丹共同完成，中國學(xué)院上海巴斯德研究所江陸斌研究員和博士后黃正輝，華東理工大學(xué)李劍教授和李曉康特聘副研究員為這三篇文章的共同通訊作者。該研究得到了科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家科技重大專項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院科技促進(jìn)經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展（STS）區(qū)域重點(diǎn)項(xiàng)目以及國際科技組織聯(lián)盟（ANSO）聯(lián)合研究項(xiàng)目的共同支持。  

　　全文鏈接： 

　　https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c02104 

　　https://www.nature.com/articles/s41421-020-00215-4 

　　https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1001841720307385?via%3Dihub