這次新冠大流行，使得人們?cè)俅握J(rèn)識(shí)到疫苗是預(yù)防感染和控制疫情傳播的最佳手段。然而，不管哪條技術(shù)路線開發(fā)的疫苗，接種人群后往往達(dá)不到100%保護(hù)。影響疫苗保護(hù)率的因素很多，除了人種因素、個(gè)體因素外，還主要跟疫苗的形式有關(guān)。上世紀(jì)八十年代以來(lái)，重組病毒樣顆粒疫苗（例如乙肝疫苗、HPV疫苗）因其超然的安全性、強(qiáng)勁的免疫原性和優(yōu)異的保護(hù)率，成為疫苗技術(shù)的領(lǐng)跑者。然而，這類蛋白顆粒疫苗也有不盡人意的地方，例如，有5-10%乙肝疫苗接種者抗體水平達(dá)不到免疫保護(hù)的效價(jià)（統(tǒng)稱疫苗不應(yīng)答者）。這些不應(yīng)答人群即成為感染乙肝病毒的高危人群，嚴(yán)重阻礙了人類最終消滅乙肝的進(jìn)程。 

　　針對(duì)這個(gè)棘手的難題，中科院上海巴斯德研究所唐宏課題組的博士生林欣文和李舒然和博士后Trix Twelkmeyer在《美國(guó)科學(xué)院院報(bào)》（PNAS）2021年4月20日在線發(fā)表了題為 Homeostatic regulation of T follicular helper and antibody response to particle antigens by IL-1Ra of medullary sinus macrophage origin 的論文，提供了關(guān)鍵的答案。 

　　該研究發(fā)現(xiàn)乙肝疫苗等顆粒抗原，特異性地誘導(dǎo)淋巴結(jié)中一種巨噬細(xì)胞，髓竇巨噬細(xì)胞（medullary sinus macrophages，MSM），產(chǎn)生的一種叫白介素-1受體拮抗因子（IL-1Ra）的細(xì)胞因子，是抑制B細(xì)胞產(chǎn)生高水平抗體的“罪魁禍?zhǔn)住薄ｎw粒疫苗其直徑跟病毒類似，進(jìn)入體內(nèi)后會(huì)進(jìn)入一種叫引流淋巴結(jié)的器官，在這里首先接觸到淋巴結(jié)的被膜下淋巴竇巨噬細(xì)胞（SCS），然后向MSM擴(kuò)散。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在乙肝疫苗激活MSM細(xì)胞產(chǎn)生的諸多調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子中，IL-1Ra能產(chǎn)生高水平表達(dá)。IL-1Ra具有抑制B囊泡中的T細(xì)胞（Tfh）刺激B細(xì)胞成熟和產(chǎn)生抗體的能力（又叫引流淋巴結(jié)的生發(fā)中心反應(yīng)）。因此，把這群巨噬細(xì)胞剔除，或把IL-1Ra基因從巨噬細(xì)胞中敲除后，乙肝疫苗的抗體應(yīng)答顯著升高。類似地，小鼠注射IL-1Ra的阻斷性抗體后，再免疫乙肝疫苗，不僅提高抗體滴度，更能顯著地保護(hù)小鼠清除乙肝病毒的攻毒感染。因?yàn)镸SM在淋巴結(jié)中負(fù)責(zé)過(guò)濾和清除血液流入的大顆粒外源物質(zhì)，所以不光是乙肝疫苗，甲肝疫苗等滅活疫苗的抗體應(yīng)答也受IL-1Ra的調(diào)節(jié)。 

　　HBV疫苗進(jìn)入引流淋巴結(jié)后誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生高水平IL-1ra從而抑制Tfh細(xì)胞活化和抗體生成。 

　　研究人員進(jìn)一步地分析了乙肝疫苗應(yīng)答和不應(yīng)答人群的血清。發(fā)現(xiàn)不應(yīng)答者血清中IL-1Ra的濃度顯著高于應(yīng)答者，并與乙肝抗體滴度有顯著的負(fù)相關(guān)性。因此，低水平的IL-1Ra可能是疫苗有效保護(hù)性的一個(gè)重要指標(biāo)。更進(jìn)一步，研究人員根據(jù)在小鼠轉(zhuǎn)錄組實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的可以控制巨噬細(xì)胞表達(dá)IL-1Ra的基因，按圖索驥，對(duì)不同地域和人種的乙肝疫苗應(yīng)答數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了深入分析，發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)IL-1Ra基因表達(dá)的增強(qiáng)子元件存在7個(gè)重要的多型性突變（SNP），雖然分析顯示它們與乙肝疫苗的抗體不應(yīng)答沒(méi)有相關(guān)性。但值得注意的是，其中一個(gè)突變位點(diǎn)（rs4251982）是非洲地區(qū)人群特有的，而相比其他各地區(qū)人口，非洲人群對(duì)HBV疫苗的應(yīng)答率最低。 

　　這些重要發(fā)現(xiàn)表明，引流淋巴結(jié)中的特定巨噬細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生的IL-1Ra細(xì)胞因子來(lái)調(diào)節(jié)Tfh/B細(xì)胞的抗體應(yīng)答水平。IL-1Ra因子水平高低可能作為一種新型的乙肝疫苗不應(yīng)答人群的診斷指標(biāo)，也可為提高乙肝疫苗等顆粒疫苗免疫原性和保護(hù)性提供全新的疫苗佐劑的開發(fā)依據(jù)。 

　　該工作由中國(guó)科學(xué)院上海巴斯德研究所、中國(guó)科學(xué)院北京生物物理研究所侯百東課題組和廣州市婦女兒童醫(yī)療中心龔四堂課題組合作完成。上海巴斯德研究所唐宏研究員，北京生物物理研究所侯百東研究員及李舒然為論文的共同通訊作者，上海巴斯德研究所唐宏組博士生林欣文與廣州市婦女兒童醫(yī)療中心博士后Trix Twelkmeyer為該論文的共同第一作者。研究得到科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委和中科院的經(jīng)費(fèi)支持。 

　　引用自Elizabeth EG et al. J Innate Immun. 2012。淋巴結(jié)巨噬細(xì)胞的分布，包括邊緣竇巨噬細(xì)胞SCS和髓竇巨噬細(xì)胞MSM。SCS/SSM：Subcapsular sinus macrophage，MSM : Medullary sinus macrophage 

　　文章鏈接：https://www.pnas.org/content/118/17/e2019798118