近日，中國科學(xué)院上海免疫與感染研究所肖暉研究組與山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院高成江團(tuán)隊(duì)合作在Plos Pathogens雜志上發(fā)表了題為" The protein segregase VCP/p97 promotes host antifungal defense via regulation of SYK activation"?的研究論文，揭示了VCP參與抗真菌信號通路Dectin-1調(diào)控的新功能和新機(jī)制。

真菌感染已造成重大公共健康威脅，尤其是艾滋病患者、骨髓移植患者、化療病人和先天免疫缺陷患者等免疫功能低下者易患真菌感染。盡管已有抗真菌藥物, 但是大部分真菌均能產(chǎn)生耐藥性，使得真菌血癥的致死率超過40%。因此，更好地了解宿主免疫系統(tǒng)尤其是固有免疫系統(tǒng)如何對抗真菌感染對于開發(fā)新型的抗真菌感染藥物至關(guān)重要。盡管以往的研究對Dectin-1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行了初步探討，但其具體分子機(jī)制尚未充分揭示，尤其是在該通路中與酪氨酸磷酸化相關(guān)的關(guān)鍵分子的調(diào)控機(jī)制，尚未被全面識別與解析。

本研究采用系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)方法，鑒定并驗(yàn)證了應(yīng)激反應(yīng)蛋白VCP/p97在Dectin-1信號通路中的關(guān)鍵作用。首先利用ZymD刺激樹突狀細(xì)胞，在不同時間點(diǎn)取樣后質(zhì)譜分析酪氨酸磷酸化的蛋白，篩選出VCP這一新的磷酸化蛋白。進(jìn)一步研究表明，激活Dectin-1通路能誘導(dǎo)VCP發(fā)生酪氨酸磷酸化修飾，且這一磷酸化過程可被酪氨酸激酶抑制劑PP2有效抑制。通過敲低VCP表達(dá)或抑制其解聚酶活性，均導(dǎo)致Dectin-1不能有效誘導(dǎo)SYK的磷酸化，并顯著降低骨髓來源的巨噬細(xì)胞（BMDMs）及樹突狀細(xì)胞（BMDCs）中促炎細(xì)胞因子TNF-、IL-6及趨化因子CXCL1的表達(dá)水平。進(jìn)一步遺傳學(xué)研究顯示，巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞特異性敲除VCP的小鼠在白色念珠菌感染模型中表現(xiàn)出更高的易感性，這一結(jié)果也在使用VCP抑制劑的白色念珠菌感染小鼠模型中得到了驗(yàn)證。在機(jī)制方面，生化研究表明VCP與其輔助蛋白UFD1在Dectin-1受體激活后與SYK及其負(fù)調(diào)控因子SHP-1結(jié)合，形成復(fù)合體。本研究還發(fā)現(xiàn)SHP-1在Dectin-1激活后發(fā)生泛素化修飾，VCP或UFD1通過促進(jìn)SHP-1的降解，從而有效地激活SYK和Dectin-1信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。

圖例：模式圖

綜上，本研究的結(jié)果首次證實(shí)了VCP能夠顯著促進(jìn)Dectin-1信號通路的活化，并將VCP與Dectin-1通路及SYK的激活直接聯(lián)系起來，進(jìn)一步闡明了VCP在宿主抗真菌免疫防御中的關(guān)鍵作用。上述結(jié)果為理解Dectin-1信號通路活化的調(diào)控機(jī)制提供了新的視角，還為抗真菌免疫干預(yù)的潛在靶點(diǎn)提供了重要依據(jù)。

原文鏈接：https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1012674

【團(tuán)隊(duì)簡介】

中國科學(xué)院上海免疫與感染研究所肖暉研究員、山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院高成江教授和山東大學(xué)青年研究員孫萬偉為論文共同通訊作者，山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士研究生邵珠貴為論文第一作者。該工作得到國家科技部重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目以及中國科學(xué)院戰(zhàn)略先導(dǎo)B等項(xiàng)目的支持。