6月27日，肖暉研究組與復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院李華斌課題組合作，在國際著名期刊Science Immunology上發(fā)表了題為“Radiotherapy Enhances Anticancer CD8 T Cell Responses by cGAMP Transfer through LRRC8A/C Volume-Regulated Anion Channels”?的研究論文, 揭示了LRRC8/VRAC通過轉(zhuǎn)運腫瘤放/化療過程中產(chǎn)生的cGAMP進(jìn)入T細(xì)胞，增強T細(xì)胞和NK殺傷腫瘤的功能，促進(jìn)腫瘤治療的新機制。

放療和化療雖然廣泛應(yīng)用于臨床腫瘤治療，但它們的療效深受個體的遺傳特征和免疫微環(huán)境的影響。cGAS-cGAMP-STING信號通過誘導(dǎo)I型干擾素表達(dá)在促進(jìn)腫瘤免疫中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，但如何靶向這一信號通路提升放/化療的臨床治療效果仍然是腫瘤免疫研究的熱點和前沿。

基于研究組前期發(fā)現(xiàn)的cGAMP轉(zhuǎn)運通道LRRC8/VRAC在感應(yīng)低滲、炎癥因子和ATP等信號后促進(jìn)cGAMP從病毒感染細(xì)胞轉(zhuǎn)移到非感染細(xì)胞中激活STING、誘導(dǎo)旁觀者細(xì)胞表達(dá)I型干擾素清除病毒這一現(xiàn)象（Immunity 2020; J Immunol 2021 & 2024），研究者進(jìn)一步揭示LRRC8/VRAC是將cGAMP從腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移到免疫細(xì)胞中的關(guān)鍵通道。質(zhì)譜定量分析表明放療和化療導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生和輸出大量的cGAMP，它們通過LRRC8/VRAC進(jìn)入腫瘤浸潤的CD4和CD8 T 細(xì)胞中，激活STING和I型干擾素表達(dá)、增強NK和CD8 T細(xì)胞的腫瘤殺傷功能。這一研究首次發(fā)現(xiàn)腫瘤抗原與TCR結(jié)合是開放LRRC8/VRAC通道的關(guān)鍵信號，并證明ZAP70和PI4K/PIP5K下游的產(chǎn)物PI（4,5）P2和ROS是激活VRAC轉(zhuǎn)運cGAMP的關(guān)鍵分子。該研究還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合抑制胞外水解酶ENPP1和CD39可促進(jìn)cGAMP從腫瘤到免疫細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，增強放療的治療效應(yīng)。結(jié)合對腫瘤病人樣本的分析，該研究不僅揭示了放療與化療通過LRRC8/VRAC轉(zhuǎn)移cGAMP塑造免疫微環(huán)境的新機制，還為臨床治愈腫瘤提供了新的靶向策略。

肖暉研究員為該論文的通訊作者，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院李華斌教授為共同通訊作者；博士后曹李敏為論文第一作者。該研究得到了上海交通大學(xué)免疫研究所的葉幼瓊教授和藥學(xué)院的鄧劉福教授、上海科技大學(xué)的王皞鵬教授、約翰霍普金斯大學(xué)的Zhaozhu Qiu教授、上海同濟大學(xué)的賈鑫明教授、山東大學(xué)的高成江教授、中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心的陳劍峰教授、上海營養(yǎng)與健康研究所的肖意傳和章海兵教授、張曉明和孟廣勛教授等團隊的大力支持；并得到了國家自然科學(xué)基金委重點項目、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項B類、國家科技部重點研發(fā)計劃、免疫應(yīng)答與免疫治療全國重點實驗室、蘇州市科技計劃及蘇州市重點醫(yī)學(xué)學(xué)科項目的支持。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adn1630