5月20日，中國科學(xué)院上海免疫與感染研究所陳昌斌研究組聯(lián)合南昌大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院黃孝天研究組、軍事醫(yī)學(xué)研究院病原微生物生物安全國家重點實驗室周冬生研究組，在國際期刊?Nature Communications?在線發(fā)表了題為“Targeting epigenetic regulators to overcome drug resistance in the emerging human fungal pathogen?Candida auris”的研究論文。該研究通過深入探究組蛋白H3翻譯后修飾調(diào)控因子與“超級真菌”耳念珠菌的耐藥性及致病性之間的關(guān)系，揭示了組蛋白H3乙酰轉(zhuǎn)移酶Gcn5在調(diào)控耳念珠菌耐藥性和致病性中的關(guān)鍵作用，提出了Gcn5特異性抑制劑CPTH2與棘白菌素類藥物卡泊芬凈聯(lián)用方案，為臨床上應(yīng)對耳念珠菌耐藥問題提供了新的解決策略。

自2009年首次被發(fā)現(xiàn)以來，耳念珠菌已蔓延至全球六大洲40余個國家的醫(yī)療機構(gòu)，其引發(fā)的院內(nèi)感染在重癥監(jiān)護病房（ICU）中表現(xiàn)出高度的傳播性和耐藥性。新冠疫情大流行期間，包括美國、德國、印度和墨西哥等多個國家均報道了耳念珠菌在ICU病房爆發(fā)感染的事件。該病原體對主要抗真菌藥物（如氟康唑）的耐藥率超過90%，并且在藥物脅迫下能夠迅速獲得新的耐藥性，使得治療變得極為困難，侵襲性感染的病死率最高可達70%。更嚴峻的是，其強大的環(huán)境耐受性可使病菌在醫(yī)療設(shè)備表面持續(xù)存活，常規(guī)消毒手段難以徹底清除，顯著增加了醫(yī)院交叉感染的風(fēng)險。世界衛(wèi)生組織（WHO）在2022年發(fā)布的首份真菌重點病原體清單中，將其列為最高風(fēng)險等級。

組蛋白翻譯后修飾作為表觀遺傳調(diào)控的核心機制，在腫瘤治療領(lǐng)域已展現(xiàn)出巨大潛力。近年研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白乙酰化、甲基化等修飾不僅調(diào)控腫瘤細胞的增殖與轉(zhuǎn)移，更為開發(fā)靶向表觀遺傳酶的抗癌藥物（如HDAC抑制劑）提供了理論基礎(chǔ)。這種通過調(diào)控表觀遺傳機制干預(yù)疾病進程的策略，為抗感染研究提供了重要啟示。組蛋白翻譯后修飾是否可用于病原真菌感染治療，目前尚缺乏相關(guān)研究報道。

基于此，本研究團隊通過系統(tǒng)解析組蛋白H3翻譯后修飾調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（重點分析了乙酰轉(zhuǎn)移酶Gcn5和Rtt109，以及甲基轉(zhuǎn)移酶Set1、Set2和Dot1的功能），首次發(fā)現(xiàn)乙酰轉(zhuǎn)移酶Gcn5在耳念珠菌耐藥性調(diào)控中的核心作用。為進一步揭示Gcn5調(diào)控耳念珠菌耐藥性的分子機制，研究團隊綜合運用轉(zhuǎn)錄組分析、染色質(zhì)免疫共沉淀（ChIP）等多種實驗技術(shù)，發(fā)現(xiàn)Gcn5通過介導(dǎo)組蛋白H3乙酰化修飾，直接調(diào)控麥角固醇生物合成關(guān)鍵基因（如ERG11）以及藥物外排相關(guān)基因（如CDR1和MDR1）的表達，從而增強耳念珠菌對唑類抗真菌藥物的耐藥性。進一步研究還發(fā)現(xiàn)，Gcn5可通過直接調(diào)控鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶信號通路及轉(zhuǎn)錄因子Cas5，影響細胞壁完整性及其對棘白菌素類藥物的耐藥性。在感染模型中，缺失Gcn5亦顯著降低了耳念珠菌的致病能力。

為驗證Gcn5作為抗耳念珠菌感染藥物靶點的可行性，研究團隊采用特異性抑制劑CPTH?，靶向阻斷Gcn5介導(dǎo)的組蛋白H3乙酰化功能。結(jié)果顯示，CPTH?與棘白菌素類藥物卡泊芬凈聯(lián)合使用展現(xiàn)出顯著的協(xié)同抗菌效果，且對人類細胞和小鼠均無明顯毒性。

圖1. Gcn5特異性抑制劑CPTH2與卡泊芬凈聯(lián)用展現(xiàn)顯著協(xié)同殺菌效應(yīng)

圖2. CPTH2小鼠體內(nèi)安全性評估顯示良好生物相容性

本研究首次揭示了Gcn5在耳念珠菌耐藥性與致病性中的核心作用，提出了一種通過靶向表觀遺傳調(diào)控因子以克服真菌耐藥性的全新治療策略。鑒于耳念珠菌在全球范圍內(nèi)的快速傳播及對現(xiàn)有抗真菌治療手段的高度抗性，未來有針對性地對CPTH2進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化或開發(fā)更高效的Gcn5特異性抑制劑，有望為臨床應(yīng)對多重耐藥耳念珠菌感染提供全新的解決方案。

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-59898-6

【研究團隊】

本研究由中國科學(xué)院上海免疫與感染研究所陳昌斌研究員擔(dān)任通訊作者，南昌大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院黃孝天教授與軍事醫(yī)學(xué)研究院病原微生物生物安全國家重點實驗室周冬生研究員擔(dān)任共同通訊作者。中國科學(xué)院上海免疫與感染研究所助理研究員張雨萍、南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院主任技師曾令兵為本研究的共同第一作者。

本研究得到了以下項目的支持：科技部重點研發(fā)項目（2022YFC2304700），國家自然科學(xué)基金（32170195，32311530119，32060040，32460049，32300167，32470200），上海市科技創(chuàng)新行動計劃2023“基礎(chǔ)研究專項”（23JC1404201），上海“一帶一路”聯(lián)合實驗室項目（22490750200），江西省科技創(chuàng)新高層次人才項目“江西省雙千人才計劃”（jxsq2023201019），國家重點研發(fā)計劃（2022YFC2303504），以及江蘇省基礎(chǔ)研究項目自然科學(xué)基金（BK20231511）。

【研究組簡介】

病原真菌感染及宿主免疫研究組（組長：陳昌斌研究員）

研究方向涵蓋基礎(chǔ)研究與臨床轉(zhuǎn)化兩大領(lǐng)域：

基礎(chǔ)研究：致力于揭示人類致病真菌的共生與感染機制、毒力基因的調(diào)控機制以及宿主的抗真菌免疫應(yīng)答，力求為真菌感染的預(yù)防與治療提供理論依據(jù)，探索新的抗真菌藥物靶點。主要研究內(nèi)容包括：

（1）白色念珠菌共生-致病轉(zhuǎn)變的信號通路；

（2）真菌效應(yīng)因子與宿主免疫系統(tǒng)的相互作用；

（3）真菌突破血腦屏障的分子機制；

（4）腸道與生殖道菌群對真菌感染及宿主免疫的影響；

（5）新型抗真菌藥物篩選與作用機制研究；

（6）真菌耐藥的表觀遺傳調(diào)控機制。

臨床轉(zhuǎn)化研究：臨床重大傳染性疾病的防治，如微生物耐藥、器官移植過程中的共感染、真菌引發(fā)的婦科疾病、皮膚感染、腦膜炎及敗血癥等，利用宏基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組及代謝組學(xué)技術(shù)，結(jié)合動物模型，開發(fā)病原檢測新技術(shù)并篩選抗感染先導(dǎo)藥物。

近年來，研究團隊已在 Cancer Cell、Cell Host & Microbe、Nature Communications、Cell Reports、eLife、PLOS Pathogens 等國際知名期刊發(fā)表系列研究成果。歡迎對病原真菌感染與宿主免疫研究感興趣的優(yōu)秀學(xué)生和博士后加入研究團隊（聯(lián)系方式：cbchen@ips.ac.cn）。