6月27日，肖暉研究組與復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院李華斌課題組合作，在國際著名期刊Science Immunology上發(fā)表了題為“Radiotherapy Enhances Anticancer CD8 T Cell Responses by cGAMP Transfer through LRRC8A/C Volume-Regulated Anion Channels”?的研究論文, 揭示了LRRC8/VRAC通過轉(zhuǎn)運腫瘤放/化療過程中產(chǎn)生的cGAMP進入T細胞，增強T細胞和NK殺傷腫瘤的功能，促進腫瘤治療的新機制。

放療和化療雖然廣泛應(yīng)用于臨床腫瘤治療，但它們的療效深受個體的遺傳特征和免疫微環(huán)境的影響。cGAS-cGAMP-STING信號通過誘導I型干擾素表達在促進腫瘤免疫中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，但如何靶向這一信號通路提升放/化療的臨床治療效果仍然是腫瘤免疫研究的熱點和前沿。

基于研究組前期發(fā)現(xiàn)的cGAMP轉(zhuǎn)運通道LRRC8/VRAC在感應(yīng)低滲、炎癥因子和ATP等信號后促進cGAMP從病毒感染細胞轉(zhuǎn)移到非感染細胞中激活STING、誘導旁觀者細胞表達I型干擾素清除病毒這一現(xiàn)象（Immunity 2020; J Immunol 2021 & 2024），研究者進一步揭示LRRC8/VRAC是將cGAMP從腫瘤細胞轉(zhuǎn)移到免疫細胞中的關(guān)鍵通道。質(zhì)譜定量分析表明放療和化療導致腫瘤產(chǎn)生和輸出大量的cGAMP，它們通過LRRC8/VRAC進入腫瘤浸潤的CD4和CD8 T 細胞中，激活STING和I型干擾素表達、增強NK和CD8 T細胞的腫瘤殺傷功能。這一研究首次發(fā)現(xiàn)腫瘤抗原與TCR結(jié)合是開放LRRC8/VRAC通道的關(guān)鍵信號，并證明ZAP70和PI4K/PIP5K下游的產(chǎn)物PI（4,5）P2和ROS是激活VRAC轉(zhuǎn)運cGAMP的關(guān)鍵分子。該研究還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合抑制胞外水解酶ENPP1和CD39可促進cGAMP從腫瘤到免疫細胞的轉(zhuǎn)移，增強放療的治療效應(yīng)。結(jié)合對腫瘤病人樣本的分析，該研究不僅揭示了放療與化療通過LRRC8/VRAC轉(zhuǎn)移cGAMP塑造免疫微環(huán)境的新機制，還為臨床治愈腫瘤提供了新的靶向策略。

肖暉研究員為該論文的通訊作者，復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院李華斌教授為共同通訊作者；博士后曹李敏為論文第一作者。該研究得到了上海交通大學免疫研究所的葉幼瓊教授和藥學院的鄧劉福教授、上海科技大學的王皞鵬教授、約翰霍普金斯大學的Zhaozhu Qiu教授、上海同濟大學的賈鑫明教授、山東大學的高成江教授、中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心的陳劍峰教授、上海營養(yǎng)與健康研究所的肖意傳和章海兵教授、張曉明和孟廣勛教授等團隊的大力支持；并得到了國家自然科學基金委重點項目、中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項B類、國家科技部重點研發(fā)計劃、免疫應(yīng)答與免疫治療全國重點實驗室、蘇州市科技計劃及蘇州市重點醫(yī)學學科項目的支持。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adn1630