2月18日，中國科學(xué)院上海巴斯德研究所酒亞明課題組在Journal of Cell Biology上在線發(fā)表了題為“Cell migration orchestrates migrasome formation by shaping retraction fibers”的文章，該研究通過定量分析細(xì)胞遷移模式的兩個關(guān)鍵指標(biāo)（持續(xù)性persistence和速度velocity）對遷移體形成的調(diào)控，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞持續(xù)性可以通過影響收縮纖維進(jìn)而影響遷移體的形成。 

　　遷移體（migrasome）是最近發(fā)現(xiàn)的一種具有囊泡狀形態(tài)的細(xì)胞結(jié)構(gòu)。當(dāng)細(xì)胞在細(xì)胞外基質(zhì)上爬行時，收縮纖維（retraction fibers, RFs）從細(xì)胞后端的質(zhì)膜中被拉出[1]，隨后在收縮纖維上出現(xiàn)遷移體。當(dāng)細(xì)胞遷移時，留下的遷移體會被遇到的其他細(xì)胞所攝取從而發(fā)揮一定的生理功能[2]。據(jù)報道，遷移體能調(diào)控關(guān)鍵的細(xì)胞生理進(jìn)程，包括線粒體質(zhì)量控制[3]、細(xì)胞間通信[4]和mRNA及蛋白質(zhì)的橫向轉(zhuǎn)移[5]等。先前的研究揭示了遷移體的形成機(jī)制。四旋蛋白（Tetraspanin4, TSPAN4）與膽固醇作為遷移體的重要組成部分，其在收縮纖維上的富集導(dǎo)致了遷移體的形成[6]。整合素（Integrin）與細(xì)胞外基質(zhì)組分的正確配對也是遷移體形成的關(guān)鍵因素[7]。另外，高通量篩選已經(jīng)確定Rho相關(guān)的激酶1 (ROCK1)是遷移體形成的調(diào)節(jié)因子[8]。 

　　值得注意的是，遷移體的形成嚴(yán)格依賴于細(xì)胞遷移。使用能干擾細(xì)胞遷移的肌球蛋白II抑制劑blebbistatin處理細(xì)胞后，可以抑制遷移體的形成[2]。然而，目前不同的細(xì)胞遷移模式究竟如何影響遷移體的形成還沒有深入探究。 

　　為了去明確不同遷移模式對于遷移體形成的影響，研究人員首先通過活細(xì)胞成像，觀察了單個TSPAN4-GFP標(biāo)記的L929細(xì)胞的隨機(jī)遷移，作者觀察到當(dāng)細(xì)胞進(jìn)行非持續(xù)性遷移時，例如不同程度的轉(zhuǎn)向，其在轉(zhuǎn)向區(qū)域的遷移體數(shù)目明顯少于在直行區(qū)域的數(shù)目。為了進(jìn)一步解釋這一現(xiàn)象，研究人員定義了細(xì)胞遷移時收縮纖維和遷移體形成相關(guān)的形態(tài)學(xué)指標(biāo)，包括細(xì)胞的形心centroid位置，細(xì)胞尾部rear end寬度，收縮纖維主枝parental RFs數(shù)量等。隨著進(jìn)一步統(tǒng)計和分析，研究人員最終發(fā)現(xiàn)細(xì)胞在轉(zhuǎn)向過程中，伴隨著遷移細(xì)胞被伸長，細(xì)胞的尾部變窄，伸出的回縮纖維變少，這就是遷移體在轉(zhuǎn)向的收縮纖維上更少的原因。除了細(xì)胞遷移的持續(xù)性，細(xì)胞遷移的速度也會影響遷移體的形成。更高的遷移速度在同樣時間內(nèi)會導(dǎo)致更長的收縮纖維的產(chǎn)生繼而生成更多的遷移體。研究人員在其它兩種細(xì)胞系（MGC803人結(jié)腸癌細(xì)胞，NRK大鼠腎細(xì)胞）中也驗證了這一結(jié)論。 

　　研究人員嘗試篩選出一種分子不在遷移體上有內(nèi)源表達(dá)，但調(diào)控細(xì)胞遷移行為，最終他們把目光放到了中間絲（Intermediate filament）波形蛋白（vimentin）上[9]。最近的研究表明，波形蛋白通過調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架動力學(xué)進(jìn)而驅(qū)動細(xì)胞遷移。波形蛋白能通過GEF-H1和RhoA控制肌動蛋白應(yīng)力纖維[10] 或能調(diào)節(jié)板狀偽足（lamellipodia）的形成來促進(jìn)細(xì)胞遷移[11]。另外，也有報道波形蛋白可以穩(wěn)定微管網(wǎng)絡(luò)[12]或強(qiáng)化局部黏附[13]以增強(qiáng)細(xì)胞遷移。相比于微絲和微管，波形蛋白并不在回縮纖維和遷移體上有內(nèi)源分布，即它不可能作為結(jié)構(gòu)組份直接影響遷移體的生物發(fā)生。研究人員通過CRISPER/Cas9的方法構(gòu)建了波形蛋白缺失的L929 TSPAN4-GFP穩(wěn)定細(xì)胞株，首先確定了波形蛋白缺失的確可以導(dǎo)致細(xì)胞運(yùn)動的缺陷，具體表現(xiàn)為細(xì)胞遷移速度和遷移持續(xù)性的下降，這種下降可以被回補(bǔ)vimentin-mCherry部分恢復(fù)。隨后，作者驗證了波形蛋白的敲除導(dǎo)致了遷移體生成的缺陷也是通過影響了收縮纖維實(shí)現(xiàn)的。 

　　在本研究中，作者發(fā)現(xiàn)：1）在非持續(xù)性遷移時，細(xì)胞形成更少的遷移體，原因是細(xì)胞在轉(zhuǎn)向時細(xì)胞尾部變窄，產(chǎn)生更少的回縮纖維；2）除了運(yùn)動的持續(xù)性，細(xì)胞遷移速度通過控制回縮纖維的長度來限制遷移體形成；3）波形蛋白的缺失導(dǎo)致細(xì)胞遷移在持續(xù)性和遷移速度上均產(chǎn)生了缺陷，相比于野生型細(xì)胞產(chǎn)生更少的遷移體。這些結(jié)果驗證了作者的假設(shè)，即遷移體的形成與細(xì)胞遷移的持續(xù)性和遷移速度直接相關(guān)，填補(bǔ)了細(xì)胞遷移模式與遷移體形成相關(guān)性的研究空白。（圖1） 

　　圖1.細(xì)胞遷移模式影響遷移體形成的示意圖。 

　　中國科學(xué)院上海巴斯德研究所博士生范昌遠(yuǎn)為該文章第一作者；中國科學(xué)院上海巴斯德研究所酒亞明研究員為該文章的通訊作者；浙江大學(xué)季葆華教授和中科院蘇州生物醫(yī)學(xué)工程研究所李輝研究員為該文章的數(shù)據(jù)分析提供了支持；該研究也得到了清華大學(xué)俞立教授饋贈細(xì)胞等支持和幫助。 

　　【實(shí)驗室簡介】 

　　中國科學(xué)院上海巴斯德研究所酒亞明課題組一直圍繞細(xì)胞骨架調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移和病原體感染這兩大類疾病研究，優(yōu)化并融合了一系列先進(jìn)光學(xué)成像技術(shù)和病毒細(xì)菌感染實(shí)驗體系，從細(xì)胞骨架、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和病原體宿主互作等多個角度，深入解析了細(xì)胞骨架與疾病的分子機(jī)理，旨在為癌癥以及相關(guān)感染性疾病的精準(zhǔn)治療提供新理論、藥物靶點(diǎn)和治療策略。酒亞明研究員圍繞上述工作取得一系列重要原創(chuàng)性成果，發(fā)表高水平SCI學(xué)術(shù)論文40余篇，近期研究成果以通訊作者在PNAS, JCB, Current Biology等高水平雜志發(fā)表。作為一支朝氣蓬勃、高效干練、團(tuán)結(jié)協(xié)作的科研團(tuán)隊，課題組熱忱歡迎優(yōu)秀的博士后、博士及研究生聯(lián)系加入，聯(lián)系方式ymjiu@ips.ac.cn。 

　　原文鏈接：https://rupress.org/jcb/article-abstract/221/4/e202109168/213015/Cell-migration-orchestrates-migrasome-formation-by?redirectedFrom=fulltext 

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