耳念珠菌于2009年在日本一位患者的外耳道中首次分離發(fā)現(xiàn)，自此耳念珠菌感染在世界各地迅速傳播，全球六大洲40多個(gè)國家已有感染病例的報(bào)道。耳念株菌最重要的特點(diǎn)是90% 的臨床分離株對(duì)一線真菌藥物氟康唑耐受，部分分離株表現(xiàn)出對(duì)幾乎所有抗真菌藥物耐受，往往引起嚴(yán)重的院內(nèi)爆發(fā)感染及急劇上升的致死率，致死率高達(dá)60%。雖然對(duì)于耳念珠菌的流行病學(xué)及生物學(xué)特征研究已經(jīng)取得了很大進(jìn)展，但是感染過程中該真菌如何與宿主先天免疫系統(tǒng)相互作用，這方面的識(shí)別應(yīng)答機(jī)制仍然不是很清楚，一些結(jié)論甚至存在爭議。

　　陳昌斌課題組聯(lián)合北京微生物流行病學(xué)研究所病原與生物安全國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室周冬生課題組，通過構(gòu)建耳念珠菌感染的細(xì)胞和動(dòng)物模型，比較分析了該真菌與臨床常見白念珠菌引起的不同先天免疫反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)相對(duì)于白念珠菌顯著誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生強(qiáng)烈的先天免疫反應(yīng)，耳念珠菌能夠逃逸宿主先天免疫識(shí)別，表現(xiàn)為感染后促炎因子TNFα, IL-6, IL-1β 和趨化因子Cxcl1,Cxcl2的表達(dá)，以及MAPK信號(hào)通路的激活被顯著抑制。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)耳念珠菌逃逸宿主先天免疫的能力依賴于該真菌細(xì)胞表面獨(dú)特的細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)。相比較白念珠菌，耳念珠菌細(xì)胞壁最外層的甘露聚糖層明顯增厚，而且結(jié)構(gòu)組成明顯有差異。更為重要的是，該特殊的甘露聚糖層可有效減少細(xì)胞壁內(nèi)層β-葡聚糖暴露程度，阻止先天免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞）表面受體的識(shí)別和免疫應(yīng)答。耳念珠菌通過逃逸先天免疫細(xì)胞如嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的識(shí)別實(shí)現(xiàn)在宿主體內(nèi)成功定植和侵染。相反，如果耳念珠菌最外層的甘露聚糖層被破壞，則導(dǎo)致內(nèi)層β-葡聚糖暴露，從而被先天免疫細(xì)胞表面受體識(shí)別，誘導(dǎo)MAPK信號(hào)通路激活、促炎細(xì)胞因子和趨化因子釋放，最終由于中性粒細(xì)胞的激活和招募實(shí)現(xiàn)耳念珠菌的有效清除（如圖）。該研究在一定程度上回答了耳念珠菌感染病例急劇上升的可能原因，對(duì)于進(jìn)一步了解該超級(jí)耐藥真菌致病機(jī)制有重要意義。

　　圖示：耳念珠菌逃逸宿主先天免疫細(xì)胞識(shí)別應(yīng)答的分子機(jī)制

　　上海巴斯德所博士后王園園及中科南京生命健康高等研究院青年科技骨干鄒云為該文共同第一作者，上海巴斯德所陳昌斌研究員、北京微生物流行病學(xué)研究所病原與生物安全國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室周冬生研究員為該文的共同通訊作者。該研究得到了科技部合成生物學(xué)重點(diǎn)專項(xiàng)、科技部生物安全重點(diǎn)專項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金和中科院重點(diǎn)部署項(xiàng)目等項(xiàng)目的支持。

　　研究組介紹：

　　陳昌斌課題組主要研究人類致病真菌共生和感染的分子機(jī)制，毒力基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制以及宿主抗真菌的免疫應(yīng)答機(jī)理，以期為控制和預(yù)防真菌感染提供理論依據(jù)，并在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)抗真菌藥物的新作用靶點(diǎn)。重點(diǎn)研究：

　　1.調(diào)控白色念珠菌共生-致病轉(zhuǎn)換的重要信號(hào)通路

　　2.真菌效應(yīng)因子與宿主抗真菌免疫

　　3.真菌突破宿主血腦屏障分子機(jī)制

　　4.腸道與生殖道菌群如何影響真菌感染及宿主免疫

　　5.新型抗真菌藥物篩選及相關(guān)作用機(jī)制研究

　　6.真菌耐藥的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制

　　近年來在包括Cell Host & Microbe，Cell Reports, Nature Communications, PLOS Pathogens，Translational Research在內(nèi)的國際一流刊物發(fā)表系列論文，歡迎有志于病原真菌感染及宿主免疫的優(yōu)秀學(xué)生和博士后加入研究團(tuán)隊(duì)（cbchen@ips.ac.cn）。

　　全文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-022-31201-x