10月29日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海巴斯德研究所張曉明課題組題為Single-cell profiling reveals distinct adaptive immune hallmarks in MDA5+ dermatomyositis with therapeutic implications的研究論文，揭示了高致死性“MDA5抗體陽(yáng)性皮肌炎”(Anti-melanoma differentiation-associated gene 5-positive dermatomyositis，簡(jiǎn)稱“MDA5+ DM”)的核心免疫學(xué)特征和靶向治療新思路。 

　　MDA5+ DM是一種少見(jiàn)但致死率極高的自身免疫疾病，該病以MDA5抗體陽(yáng)性為其血清學(xué)標(biāo)志，患者極易合并快速進(jìn)展性間質(zhì)性肺病（RP-ILD）而死亡。目前該病的核心致病機(jī)制尚未闡明，缺乏特異的治療靶點(diǎn)，是當(dāng)前自身免疫領(lǐng)域的一大難點(diǎn)和熱點(diǎn)。 

　　張曉明課題組聯(lián)合仁濟(jì)風(fēng)濕科臨床團(tuán)隊(duì)針對(duì)MDA5+ DM這一難治疾病開(kāi)展了系列攻關(guān)研究，前期使用高維流式細(xì)胞技術(shù)對(duì)外周免疫細(xì)胞進(jìn)行測(cè)定，將MDA5+ DM患者分成高危和低危組，并發(fā)現(xiàn)CD8+ T細(xì)胞存在高度活化現(xiàn)象，相關(guān)論文發(fā)表于風(fēng)濕病權(quán)威期刊Arthritis & Rheumatology (2022, 74:1822)。本研究是上述研究的進(jìn)一步深化，應(yīng)用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)分析了MDA5+ DM患者外周血和受累肺組織的免疫學(xué)特征，重點(diǎn)分析了獲得性免疫相關(guān)的B、T淋巴細(xì)胞的基因表達(dá)譜和受體庫(kù)特征，并且用流式細(xì)胞和多重免疫組化技術(shù)進(jìn)行了驗(yàn)證。研究發(fā)現(xiàn)，MDA5+ DM具有以下的核心免疫學(xué)特征：1）活動(dòng)性MDA5+ DM患者外周漿細(xì)胞（又稱為抗體分泌細(xì)胞ASC）和增殖性CD8+T細(xì)胞顯著增高；2）I型干擾素信號(hào)通路在患者外周血和肺組織中過(guò)度活化；3）外周ISG15+ CD8+T細(xì)胞增高是活動(dòng)性MDA5+ DM患者的典型標(biāo)志，其增高程度與不良預(yù)后密切相關(guān)。基于上述研究結(jié)果，研究人員提出患者的個(gè)性化治療策略，根據(jù)T，B細(xì)胞及I型干擾素信號(hào)通路的異常活化情況對(duì)患者進(jìn)行分類(lèi)和精準(zhǔn)治療，包括B細(xì)胞靶向治療(如B細(xì)胞清除)，T細(xì)胞靶向治療(如鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，CNI)，干擾素通路靶向治療(如JAK抑制劑，JAKi)，以期提高患者治愈率。 

　　圖例：MDA5+ DM患者核心免疫學(xué)特征的鑒定 

　　仁濟(jì)醫(yī)院葉延博士、上海巴斯德所博士研究生陳澤川和江珊為該文共同第一作者，上海巴斯德所張曉明研究員和仁濟(jì)醫(yī)院扶瓊副主任醫(yī)師為本文共同通訊作者。該研究得到了中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)(先導(dǎo)B)、科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、上海市市級(jí)科技重大專項(xiàng)等項(xiàng)目的支持。 

　　研究組介紹： 

　　張曉明課題組開(kāi)展基礎(chǔ)與臨床高度結(jié)合的人類(lèi)免疫學(xué)研究，主要研究方向?yàn)椋?）B細(xì)胞單細(xì)胞組學(xué)和創(chuàng)新抗體研究；2）疾病多組學(xué)研究。近3年課題組長(zhǎng)以通訊作者身份在影響因子15分以上SCI雜志發(fā)表論文9篇，包括 Cancer Discov, Ann Rheum Dis, Nat Commun, Arthritis Rheumatol等雜志；課題組目前正在招收博士后，歡迎有志者加入研究團(tuán)隊(duì)(xmzhang@ips.ac.cn)。 

　　全文鏈接： https://doi.org/10.1038/s41467-022-34145-4