5月22日，研究所邵孟樂課題組與南京大學(xué)甘振繼課題組合作在國際學(xué)術(shù)期刊Nature Cell Biology發(fā)表了題為 Proteolytic rewiring of mitochondria by LONP1 directs cell identity switching of adipocytes 的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)依賴蛋白酶LONP1的線粒體蛋白水解重排能調(diào)控白色脂肪細(xì)胞的命運轉(zhuǎn)變,揭示了高度調(diào)控的線粒體蛋白酶是細(xì)胞的關(guān)鍵感應(yīng)紐帶，將細(xì)胞外環(huán)境刺激、線粒體呼吸鏈復(fù)合物/代謝重塑與白色脂肪產(chǎn)熱重塑過程中的細(xì)胞命運重編程有機(jī)聯(lián)系起來。

　　

　　眾所周知，線粒體是細(xì)胞的能量工廠。同時，也是細(xì)胞代謝，天然免疫和細(xì)胞凋亡控制中心。線粒體廣泛參與包括細(xì)胞命運決定和衰老等眾多細(xì)胞生物學(xué)過程。因此，線粒體正常功能的維持需要精細(xì)的、多層次的質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)。其中，進(jìn)化上高度保守的線粒體蛋白酶是線粒體質(zhì)量控制的第一道防線，但對于線粒體蛋白穩(wěn)態(tài)控制的作用機(jī)制和生理功能卻十分不清楚。近年來研究還發(fā)現(xiàn)線粒體蛋白酶通過執(zhí)行高度調(diào)節(jié)的蛋白水解反應(yīng)來調(diào)控線粒體功能，在線粒體可塑性調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。與此同時，人類線粒體蛋白酶的失活突變可導(dǎo)致多種遺傳性疾病，并且在許多病理狀態(tài)下（如：神經(jīng)退行性疾病、代謝綜合征和癌癥）也觀察到線粒體蛋白酶水解活性的降低。然而，人們對于線粒體蛋白穩(wěn)態(tài)是否與細(xì)胞命運決定和衰老有內(nèi)在關(guān)聯(lián)仍然未知。　　

　　該研究綜合應(yīng)用遺傳學(xué)、生物物理和生物化學(xué)等方法，進(jìn)一步探究了線粒體蛋白降解系統(tǒng)對脂肪細(xì)胞命運轉(zhuǎn)變的潛在調(diào)節(jié)功能。首先，研究人員通過 Mito-Timer 轉(zhuǎn)基因小鼠及硫醇探針Tetraphenylethene maleimide (TPE-MI)，可視化展示并定量揭示了產(chǎn)熱刺激可特異性增強(qiáng)白色脂肪細(xì)胞中依賴蛋白酶LONP1的蛋白水解動態(tài)調(diào)節(jié)規(guī)律。同時，通過系列脂肪細(xì)胞特異性 LONP1功能缺失細(xì)胞和小鼠模型，發(fā)現(xiàn)了盡管成熟白色脂肪細(xì)胞僅含有少量的線粒體，但依賴LONP1控制的線粒體蛋白穩(wěn)態(tài)是白色脂肪細(xì)胞米色化的先決條件（圖例）。隨后，研究人員利用“AdipoChaser”遺傳譜系追蹤系統(tǒng)，揭示了LONP1的失活顯著削弱成熟白色脂肪細(xì)胞向米色脂肪細(xì)胞的命運轉(zhuǎn)變（圖例）。緊接著，運用TurboID的鄰近標(biāo)記技術(shù)尋找LONP1蛋白水解的底物。通過定量代謝組學(xué)方法對LONP1缺陷型或野生型米色脂肪細(xì)胞進(jìn)行系統(tǒng)代謝物比較分析，發(fā)現(xiàn)并證明了脂肪細(xì)胞命運決定的全新機(jī)制：即LONP1通過特異性調(diào)節(jié)線粒體呼吸鏈復(fù)合物II關(guān)鍵組分SDHB的降解，來確保足夠量的胞內(nèi)琥珀酸水平，從而保障白色脂肪細(xì)胞向米色脂肪細(xì)胞的命運轉(zhuǎn)變。進(jìn)一步經(jīng)過細(xì)胞生化和染色質(zhì)免疫沉淀和測序(ChIP-seq)分析，發(fā)現(xiàn)受LONP1調(diào)節(jié)的脂肪細(xì)胞內(nèi)琥珀酸與-酮戊二酸（-KG）的比例變化引發(fā)產(chǎn)熱基因的組蛋白甲基化狀態(tài)改變，從而調(diào)控白色脂肪細(xì)胞向米色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)變的基因重編程。最后，研究人員還發(fā)現(xiàn)在年老小鼠脂肪細(xì)胞中重新激活LONP1-琥珀酸通路可以恢復(fù)老年白色脂肪細(xì)胞向米色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)變的能力，并挽救老年小鼠適應(yīng)性產(chǎn)熱能力的下降。

　　邵孟樂研究員與南京大學(xué)甘振繼教授為該篇論文的共同通訊作者，該研究得到了國家自然科學(xué)基金面上項目、上海市浦江人才計劃和上海市市級科技重大專項等項目的支持。

圖例：依賴蛋白酶LONP1的線粒體蛋白降解系統(tǒng)控制白色脂肪細(xì)胞命運轉(zhuǎn)變