2月13日，Developmental Cell在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海免疫與感染研究所酒亞明研究組題為“Vimentin intermediate filaments coordinate actin stress fibers and podosomes to determine the extracellular matrix degradation by macrophages”的文章，該研究通過深入探究巨噬細(xì)胞內(nèi)部的細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，揭示了中間絲網(wǎng)絡(luò)在調(diào)控巨噬細(xì)胞降解ECM過程中的關(guān)鍵作用，為理解巨噬細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的復(fù)雜功能提供了新的視角。

巨噬細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的作用備受關(guān)注，其降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的能力與腫瘤侵襲密切相關(guān)。ECM是細(xì)胞外的支撐結(jié)構(gòu)，對(duì)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲至關(guān)重要。巨噬細(xì)胞主要通過兩種方式降解ECM：一種是ECM組分被細(xì)胞內(nèi)吞并在溶酶體中降解；另一種是釋放基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）等酶類，直接在細(xì)胞外分解ECM。在巨噬細(xì)胞內(nèi)部，細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)在ECM降解中起著核心作用。但巨噬細(xì)胞如何通過細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)協(xié)調(diào)ECM降解的具體機(jī)制尚不完全清楚。

研究表明，vimentin作為細(xì)胞骨架中間絲蛋白的一種，能與應(yīng)力纖維相互作用，影響其動(dòng)態(tài)流動(dòng)。盡管已知應(yīng)力纖維的動(dòng)態(tài)流動(dòng)有助于內(nèi)吞泡的運(yùn)輸，但vimentin在巨噬細(xì)胞中如何協(xié)調(diào)ECM的內(nèi)部運(yùn)輸仍不明確。此外，vimentin可能通過調(diào)控偽足小體的結(jié)構(gòu)和功能影響ECM的降解，但其具體作用尚待進(jìn)一步研究。

巨噬細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中具有雙重作用。根據(jù)激活狀態(tài)，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）可分為M1型和M2型。M1型巨噬細(xì)胞通常具有抗炎和抗腫瘤的特性，而M2型則傾向于促進(jìn)腫瘤生長和免疫抑制。在腫瘤組織中，M2型巨噬細(xì)胞的數(shù)量增加與腫瘤的侵襲性和治療抵抗性密切相關(guān)。研究表明，細(xì)胞骨架的重塑可能影響巨噬細(xì)胞的極化狀態(tài)，暗示細(xì)胞骨架在調(diào)控巨噬細(xì)胞功能中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。因此，vimentin通過調(diào)控細(xì)胞骨架動(dòng)態(tài)，可能間接影響巨噬細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的功能。

研究人員發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞內(nèi)部的vimentin網(wǎng)絡(luò)在調(diào)控ECM降解中起著至關(guān)重要的作用。研究人員利用免疫熒光和活細(xì)胞成像技術(shù)觀察到巨噬細(xì)胞在降解ECM方面表現(xiàn)出的異質(zhì)性，并將它們分為降解能力強(qiáng)的MφPotent和降解能力弱的MφSlight兩個(gè)亞群。進(jìn)一步分析顯示，ActinTight巨噬細(xì)胞中的偽足小體區(qū)域集中，應(yīng)力纖維絲長，而ActinLoose巨噬細(xì)胞中的偽足小體分布分散，應(yīng)力纖維短。這些結(jié)果表明，巨噬細(xì)胞中的應(yīng)力纖維和偽足小體的組織結(jié)構(gòu)與ECM降解能力密切相關(guān)：ActinTight巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的ECM降解能力，而ActinLoose巨噬細(xì)胞則表現(xiàn)出較弱的降解能力。

研究人員利用活細(xì)胞成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)應(yīng)力纖維參與了巨噬細(xì)胞胞內(nèi)ECM蛋白的運(yùn)輸和溶酶體降解。實(shí)驗(yàn)表明，破壞應(yīng)力纖維的形成顯著影響了巨噬細(xì)胞降解ECM的效率。Vimentin網(wǎng)絡(luò)對(duì)于維持應(yīng)力纖維和偽足小體之間的平衡至關(guān)重要。Vimentin缺失會(huì)導(dǎo)致應(yīng)力纖維長度以及逆向流動(dòng)速度下降，偽足小體分布分散以及壽命延長，導(dǎo)致MT1-MMP膜定位減少從而降低ECM的降解效率。為了揭示vimentin的作用機(jī)制，研究人員進(jìn)行了RNA測序組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于野生型細(xì)胞，vimentin敲除細(xì)胞整合素相關(guān)蛋白的基因表達(dá)下調(diào)，其中CD11b（ITGAM）顯著下調(diào)。CD11b作為整合素家族的重要成員，在巨噬細(xì)胞中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。通過在vimentin敲除細(xì)胞中回補(bǔ)CD11b，研究人員發(fā)現(xiàn)可以部分緩解由于vimentin缺失引起的表型，這進(jìn)一步支持了vimentin通過調(diào)控整合素相關(guān)蛋白影響ECM降解的機(jī)制。

為了驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)在臨床中的意義，研究人員分析了肺腺癌患者樣本，發(fā)現(xiàn)M2型巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出更緊密的vimentin網(wǎng)絡(luò)和偽足小體分布。此外，利用不同極化狀態(tài)THP-1巨噬細(xì)胞的結(jié)果顯示，與M1型巨噬細(xì)胞相比，M2型巨噬細(xì)胞vimentin網(wǎng)絡(luò)更加集中，偽足小體分布更加緊密，且ECM降解能力更強(qiáng)。通過Transwell實(shí)驗(yàn)和3D共培養(yǎng)系統(tǒng)，研究人員發(fā)現(xiàn)M2型巨噬細(xì)胞能夠顯著增強(qiáng)A549肺癌細(xì)胞的侵襲能力，而vimentin缺失的 M2型巨噬細(xì)胞無法促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲。進(jìn)一步通過裸鼠皮下成瘤實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)，與只注射腫瘤細(xì)胞組以及vimentin缺失巨噬細(xì)胞和A549細(xì)胞共注射組相比，野生型M2巨噬細(xì)胞共注射組的腫瘤組織中膠原纖維顯著減少。這些結(jié)果揭示了vimentin網(wǎng)絡(luò)如何協(xié)調(diào)應(yīng)力纖維和偽足小體，決定巨噬細(xì)胞降解ECM的效率，為理解巨噬細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的作用提供了新的視角。

原文鏈接：https://authors.elsevier.com/a/1kbw5_Yv6zvZT4

中國科學(xué)院上海免疫與感染研究所與廣州婦女兒童醫(yī)療中心聯(lián)合培養(yǎng)博士后黃心怡為該文章的第一作者；中國科學(xué)院上海免疫與感染研究所酒亞明研究員為該文章的通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院、上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)等機(jī)構(gòu)的資助。

【招賢納士】

中國科學(xué)院上海免疫與感染研究所酒亞明研究組一直圍繞細(xì)胞骨架調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移和病原體感染這兩大類疾病開展研究，優(yōu)化并融合了一系列先進(jìn)光學(xué)成像技術(shù)和病毒細(xì)菌感染實(shí)驗(yàn)體系，從細(xì)胞骨架、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和病原體宿主互作等多個(gè)角度，深入解析了細(xì)胞骨架與疾病的分子機(jī)理，旨在為癌癥以及相關(guān)感染性疾病的精準(zhǔn)治療提供新理論、藥物靶點(diǎn)和治療策略。酒亞明研究員圍繞上述工作以通訊作者在Nature Communications, PNAS, Journal of Cell Biology, Advanced Science, Current Biology, eLife等高水平雜志發(fā)表文章。課題組研究經(jīng)費(fèi)充足（科技部重點(diǎn)研發(fā)、國自然基金委等項(xiàng)目支持），現(xiàn)面向海內(nèi)外英才，誠聘博士后（細(xì)胞生物學(xué)、微生物學(xué)、生物化學(xué)、生物信息學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、細(xì)胞治療等方向）及技術(shù)員（碩士學(xué)歷）若干，待遇優(yōu)厚。歡迎志同道合、熱愛科研的朋友加入，此招聘長期有效。

研究組詳情請(qǐng)見研究所官網(wǎng)：http://www.xwmft.com/sourcedb/zw/rcdw/yjzz/202303/t20230327_6717962.html