3月24日，中國(guó)科學(xué)院上海免疫與感染研究所劉星研究員受邀在Nature Reviews Molecular Cell Biology雜志上發(fā)表了綜述文章Mechanistic insights into gasdermin-mediated pyroptosis，系統(tǒng)總結(jié)了Gasdermin家族的發(fā)現(xiàn)歷史、激活機(jī)制、成孔特征，及其介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡執(zhí)行與調(diào)控機(jī)制、焦亡與其他細(xì)胞死亡的互作及其生理/病理功能，并對(duì)領(lǐng)域的主要問(wèn)題和今后的發(fā)展方向進(jìn)行了總結(jié)討論。2025年7月正式印刷出版的Nature Reviews Molecular Cell Biology雜志將該文作為封面論文。

焦亡（Pyroptosis）是一種炎性程序性細(xì)胞死亡形式。與經(jīng)典的細(xì)胞凋亡（apoptosis）不同，焦亡表現(xiàn)為細(xì)胞膜完整性的破壞導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)容物釋放，并伴隨強(qiáng)烈的促炎效應(yīng)。近年研究表明gasdermin（GSDM）家族蛋白通過(guò)在細(xì)胞膜上形成孔洞直接介導(dǎo)焦亡過(guò)程中的膜破裂，是焦亡的執(zhí)行者，因此焦亡被定義為“GSDM蛋白所介導(dǎo)的細(xì)胞死亡”。越來(lái)越多的研究表明，焦亡不僅對(duì)機(jī)體抗感染抗腫瘤免疫應(yīng)答至關(guān)重要，還廣泛參與了非感染性炎癥疾病的病理發(fā)展。對(duì)焦亡的深入研究不僅有助于闡明宿主免疫應(yīng)答與調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，也為相關(guān)疾病的治療策略開(kāi)發(fā)提供了新的理論依據(jù)。

【GSDM蛋白的激活機(jī)制與成孔特征】

GSDM蛋白家族成員（除DFNB59外）均包含兩個(gè)關(guān)鍵功能域：N端成孔結(jié)構(gòu)域和C端自抑制結(jié)構(gòu)域。其中N端結(jié)構(gòu)域具有膜成孔活性，可誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，而C端結(jié)構(gòu)域在靜息狀態(tài)下通過(guò)分子內(nèi)相互作用抑制N端的活性，使全長(zhǎng)GSDM以無(wú)活性的形式存在。在病原體感染或其他危險(xiǎn)信號(hào)刺激下，GSDM可通過(guò)蛋白酶依賴性剪切或翻譯后修飾兩種主要方式激活（圖1）。值得注意的是，GSDM同源蛋白還廣泛存在于多種脊椎動(dòng)物、無(wú)脊椎動(dòng)物和微生物內(nèi)，其通過(guò)剪切依賴或非依賴形式激活。脂結(jié)合能力是活性GSDM在膜結(jié)構(gòu)表面成孔的關(guān)鍵，GSDM家族蛋白對(duì)分布于細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)側(cè)或細(xì)胞器膜的特定磷脂如磷脂酰絲氨酸和心磷脂具有顯著偏好性，使得不同GSDM成員可以靶向特定膜結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)分析顯示不同活性GSDM蛋白的N端可以形成高度相似的手掌結(jié)構(gòu)并插入膜內(nèi)形成環(huán)狀復(fù)合體（圖2），GSDM膜孔洞內(nèi)徑可供胞內(nèi)多種內(nèi)容物（如成熟的白介素1β）通過(guò)并釋放至胞外，產(chǎn)生促炎效應(yīng)。

圖1 GSDM的激活機(jī)制

圖2 GSDM的成孔特征

【GSDM介導(dǎo)焦亡的活性調(diào)控機(jī)制】

GSDM介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡受到宿主與病原體的雙向調(diào)控：宿主通過(guò)表觀遺傳修飾（如DNA甲基化和組蛋白乙酰化）、轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)、可變剪接等機(jī)制動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)GSDM的表達(dá)與功能，同時(shí)在蛋白水平通過(guò)泛素化降解、琥珀酰化修飾等途徑控制其穩(wěn)定性與活性；而病原體則通過(guò)分泌效應(yīng)蛋白修飾GSDM、劫持宿主信號(hào)通路或改變膜磷脂組成等方式干擾焦亡進(jìn)程。

【焦亡與其他形式細(xì)胞死亡的互作關(guān)系】

GSDM介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡與凋亡、程序性壞死等其他程序性細(xì)胞死亡既存在獨(dú)立性又具有密切聯(lián)系，形成復(fù)雜的互作網(wǎng)絡(luò)。研究發(fā)現(xiàn)：在特定條件下這些死亡方式可相互轉(zhuǎn)化或協(xié)同作用：（1）凋亡相關(guān)蛋白酶（caspase-8/3）可通過(guò)剪切激活GSDMC/GSDME使凋亡信號(hào)重編程為焦亡反應(yīng)；（2）當(dāng)焦亡關(guān)鍵分子（如GSDM或caspase-1）缺失時(shí)，焦亡刺激可誘發(fā)細(xì)胞發(fā)生凋亡；（3）程序性壞死過(guò)程中細(xì)胞膜破裂導(dǎo)致的胞內(nèi)鉀離子外流可激活NLRP3炎癥小體，進(jìn)而通過(guò)caspase-1-GSDMD通路誘發(fā)焦亡。這種細(xì)胞死亡方式的動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)換既體現(xiàn)了生物防御系統(tǒng)的冗余性，也反映了機(jī)體根據(jù)不同病理情境精確調(diào)控免疫反應(yīng)的進(jìn)化策略。

【GSDM的生理/病理功能】

GSDM蛋白介導(dǎo)的焦亡在宿主防御和疾病發(fā)展中發(fā)揮著復(fù)雜而關(guān)鍵的作用。例如在抗感染免疫方面，GSDMA通過(guò)被化膿鏈球菌毒力因子SepB剪切而激活，促進(jìn)宿主抵抗皮膚感染；GSDMD則通過(guò)介導(dǎo)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞焦亡，增強(qiáng)對(duì)多種病原體如新生隱球菌、嗜肺軍團(tuán)菌等的清除能力。然而，感染過(guò)程中GSDMD的過(guò)度激活會(huì)導(dǎo)致系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，引發(fā)膿毒癥等嚴(yán)重并發(fā)癥。在非感染性疾病中，GSDM的異常激活與多種炎癥性疾病密切相關(guān)：GSDME基因的功能獲得性突變可導(dǎo)致聽(tīng)力障礙，而NLRP3等炎性小體基因的功能獲得性突變則會(huì)引起自身炎癥性疾病。此外，GSDM的異常活化還參與調(diào)控神經(jīng)退行性疾病、糖尿病腎病等疾病的發(fā)生發(fā)展，使其成為潛在的治療靶點(diǎn)。在腫瘤生物學(xué)中，GSDM家族成員表現(xiàn)出復(fù)雜多樣的功能：GSDME作為抑癌基因，其表達(dá)在多種腫瘤中下調(diào)，且細(xì)胞毒性T細(xì)胞誘導(dǎo)的GSDME活化可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)；而GSDMC則在不同腫瘤中表現(xiàn)出抑癌或促癌的雙重作用。這些發(fā)現(xiàn)提示，針對(duì)GSDM的治療策略需要根據(jù)具體疾病類型和組織特異性進(jìn)行精準(zhǔn)設(shè)計(jì)。

最后，本綜述對(duì)以上主要內(nèi)容進(jìn)行了總結(jié)，并著重探討了該領(lǐng)域研究亟待解決的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題：（1）現(xiàn)有GSDM小分子抑制劑存在靶向特異性不足的瓶頸；（2）不同物種GSDM蛋白的功能異質(zhì)性導(dǎo)致動(dòng)物模型研究結(jié)果向臨床轉(zhuǎn)化存在局限性；（3）GSDM在腫瘤微環(huán)境中的時(shí)空特異性調(diào)控機(jī)制仍存在大量認(rèn)知空白；（4）GSDM不同亞型在組織分布和功能上的差異尚未完全闡明。這些問(wèn)題的提出不僅為讀者提供了對(duì)焦亡研究現(xiàn)狀的系統(tǒng)性認(rèn)識(shí)，更為未來(lái)研究指明了方向，包括開(kāi)發(fā)高特異性靶向藥物、建立更接近人類疾病的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀⑸钊虢馕鯣SDM在腫瘤免疫中的雙刃劍作用等，對(duì)推動(dòng)焦亡研究的臨床轉(zhuǎn)化具有重要指導(dǎo)意義。

中國(guó)科學(xué)院上海免疫與感染研究所劉星研究員為本文通訊作者，白楊博士為本文第一作者。該項(xiàng)工作獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部、中國(guó)科學(xué)院、上海市科委以及尚思探索學(xué)者基金的資助與支持。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41580-025-00837-0