2025年5月19日，中國科學院上海免疫與感染研究所郝沛課題組在國際學術(shù)期刊 Nucleic Acids Research 發(fā)表了題為 “mRNAdesigner: an integrated web server for optimizing mRNA design and protein translation in eukaryotes” 的合作研究論文，推出了國際首個開放使用的mRNA藥物設(shè)計平臺-mRNAdesigner。該研究成果對新一代mRNA核酸藥物的定制化設(shè)計和高效開發(fā)、推動學術(shù)發(fā)展和打破產(chǎn)業(yè)壁壘有重要意義。

mRNA藥物正成為現(xiàn)代生物醫(yī)藥領(lǐng)域的重要發(fā)展方向，但當前mRNA的設(shè)計面臨著跨物種適應(yīng)性不足、忽略上下游非翻譯區(qū)對表達的調(diào)控作用、免疫原性控制不足等多重挑戰(zhàn)。對此，郝沛研究團隊創(chuàng)新性地將RNA翻譯動力學的研究成果融入設(shè)計理念，綜合考慮了mRNA序列中的密碼子偏好性、GC含量、二級結(jié)構(gòu)對蛋白翻譯表達的影響，實現(xiàn)對mRNA結(jié)構(gòu)區(qū)域（5’UTR、CDS、3’UTR）的整合優(yōu)化設(shè)計。平臺設(shè)計的編碼區(qū)序列可以在設(shè)定的GC比例的下，提高密碼子自適應(yīng)指數(shù)、優(yōu)化堿基互補配對模式的同時規(guī)避長莖環(huán)結(jié)構(gòu)和GC富集區(qū)，降低mRNA在細胞中的被天然免疫識別和降解的風險。針對5’UTR區(qū)域，平臺通過提高核糖體負載（MRL）優(yōu)化設(shè)計，促使翻譯起始和延伸更為高效。針對3’UTR區(qū)域，通過調(diào)控元件注釋算法，識別并減少與序列降解有關(guān)的調(diào)控元件的數(shù)量（如:AREs, CUREs），從而能整體提升mRNA穩(wěn)定性和翻譯效率。

通過對序列的模擬與實驗評估表明經(jīng)過mRNAdesigner生成的mRNA序列，相較于其野生型序列，其在密碼子適應(yīng)度、堿基互補配對率、長莖環(huán)結(jié)構(gòu)有不同程度的提高，并且在真核細胞表達體系中具有更高的蛋白表達量，為核酸疫苗開發(fā)、蛋白藥物生產(chǎn)及分子生物學研究提供了有力的工具支持。mRNAdesigner 可從 https://www.biosino.org/mRNAdesigner/ 訪問 。

圖：mRNAdesigner序列優(yōu)化流程示意圖

原文鏈接：?https://doi.org/10.1093/nar/gkaf410

【研究團隊】

中國科學院上海免疫與感染研究所郝沛研究員為該論文的通訊作者，中國科學院分子植物科學卓越中心/合成生物學重點實驗室李軒研究員為共同通訊作者。中國科學院上海免疫與感染研究所莫歐陽、張卓，中國科學院分子植物科學卓越新中心程香為論文共同第一作者。華東師范大學藥學院、ChemPartner PharmaTech Co.、University of Connecticut的相關(guān)老師和同學參與了研究。這項工作得到了非傳染性慢性病-國家科技重大專項 [2023ZD0502400] 和國家自然科學基金等項目的支持。

【研究組簡介】

病原大數(shù)據(jù)研究組（負責人：郝沛研究員）：主要從事計算生物學/生物信息學領(lǐng)域的交叉前沿研究，充分發(fā)揮計算機科學背景，在以下三個方面進行研究：1）在病毒分子進化、致病機制、和耐藥性突變規(guī)律研究方面，建立關(guān)鍵突變位點的檢索算法，病毒致病性的網(wǎng)絡(luò)模型、和分子動力學模擬評估傳播宿主的方法，并進行臨床表型關(guān)聯(lián)分析；對SARS病毒和新型H7N9禽流感病毒的分子進化、病毒宿主變遷、和臨床診斷分型及治療具有重大指導意義；2)推廣生物信息學方法在病原微生物檢測預(yù)防和抗藥性突變評估的轉(zhuǎn)化應(yīng)用，建立了一批流行性病毒突變數(shù)據(jù)庫和檢索分析工具平臺；3)多維組學數(shù)據(jù)Meta-分析算法探索及應(yīng)用，開發(fā)完成了高通量轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的組裝算法的優(yōu)化模擬、基于組學功能模塊的小分子功能表型搜索比對算法、和基因組水平的基因穩(wěn)定性/敏感性meta-評估算法。相關(guān)研究成果發(fā)表在Science、Nature、LANCET、PNAS、J BiolChem、BMC Systems Biol、BMC Bioinformatics、Genomics等專業(yè)學術(shù)雜志上。